Tom ontwerpt wenskaarten voor zijn beroep en is een hopeloze romanticus. Hij is erg aangeslagen wanneer hij door zijn vriendin Summer aan de kant wordt gezet. Hij gaat heen en weer tussen verschillende periodes in de 500 dagen die ze samen waren om erachter te komen waar het fout is gegaan.

Huurmoordenaar 'The Bride' wordt op haar eigen bruiloft neergeschoten door haar opdrachtgever Bill en zijn handlangers. Ze overleeft de aanslag, maar ligt wel vier jaar in coma. Als The Bride bijkomt, is ze in alle staten en vastbesloten om wraak te nemen. Ze gaat op zoek naar de bendeleden om ze één voor één te vermoorden en bewaart Bill tot het laatst.