Ben is eigenaar van een bioscoop en woont samen met zijn vriendin Miko. Zij werkt voor een filmfestival en is politiek actief, maar deelt haar ideologie niet met hem. Zijn beste vriendin Alice is lesbisch en stelt Ben als haar vriendje voor aan haar conservatieve familie. Wanneer Miko naar New York vertrekt in het kader van een stage, is Ben op zichzelf aangewezen.

Tom ontwerpt wenskaarten voor zijn beroep en is een hopeloze romanticus. Hij is erg aangeslagen wanneer hij door zijn vriendin Summer aan de kant wordt gezet. Hij gaat heen en weer tussen verschillende periodes in de 500 dagen die ze samen waren om erachter te komen waar het fout is gegaan.

De twintiger universiteitsstudente Margot werkt in een bioscoop waar ze de oudere Robert leert kennen, die er vaste klant is. Het geflirt tussen hen mondt uit in sms'jes en ze beginnen een relatie. Deze blijkt van korte duur wanneer hun levensvisie niet met elkaar overeenkomt. De zaken beginnen uit de hand te lopen.

Lucy werkt in een kunstgalerij en is een grote verzamelaar. Als ze door haar vriendje gedumpt wordt, krijgt ze het idee om het project The Broken Hearts Gallery op te zetten, een verzamelplek voor alle objecten die te maken hebben met vroegere liefdes.

Tijdens een ongeplande reis naar Europa om zijn gebroken hart te laten helen, komt Frank terecht in een flirterige ontmoeting met Elise, een bijzondere vrouw die met opzet zijn pad kruist. Gesitueerd tegen het prachtige decor van wereldsteden Parijs en Venetië ontwikkelt hun stormachtige romance zich in rap tempo, terwijl zij onbedoeld gemanoeuvreerd worden in een dodelijk kat en muisspel.