John Wick heeft zijn leven als huurmoordenaar de rug toegekeerd, tot één van zijn ex-partners de macht wil grijpen over een gevaarlijke Italiaanse killer-bende en John, door een eed uit het verleden, verplicht is om hem te helpen. Hij reist af naar Rome, waar hij oog in oog komt te staan met 's werelds meest dodelijke huurmoordenaars.

Huurmoordenaar 'The Bride' wordt op haar eigen bruiloft neergeschoten door haar opdrachtgever Bill en zijn handlangers. Ze overleeft de aanslag, maar ligt wel vier jaar in coma. Als The Bride bijkomt, is ze in alle staten en vastbesloten om wraak te nemen. Ze gaat op zoek naar de bendeleden om ze één voor één te vermoorden en bewaart Bill tot het laatst.