Bette Elms is een jonge, ambitieuze actrice die haar geluk beproeft in Hollywood. Vlak na haar aankomst staat de mysterieuze Rita bij haar op de stoep. Ze heeft een auto-ongeluk gehad, is haar geheugen kwijt en duidelijk op de vlucht. Maar voor wat, en wie is ze? Een adres aan Mulholland Drive zou antwoorden kunnen geven. Maar is Bette zelf eigenlijk wel wie ze denkt te zijn? Na Twin Peaks en Lost Highway verstevigde David Lynch met Mulholland Drive zijn positie als boegbeeld van de surrealistische cinema. Lynch werd destijds voor de film in Cannes gelauwerd als Beste Regisseur.

Amélie is op zoek naar liefde en de zin van het bestaan. Ze is een serveerster in het centrum van Montmartre, waar ze contact heeft met haar buren en klanten, alsmede met een mysterieuze foto-verzamelaar. Langzaam realiseert Amélie zich dat de weg naar geluk zich niet vanzelf zal openbaren, maar dat ze hier initiatief voor zal moeten tonen. Zij treft haar geluk door zich in te spannen voor het geluk van anderen.

Op zoek naar een oplossing voor haar constante nachtmerries, schrijft de 18-jarige Sarah zich in voor een slaapstudie op de universiteit. Al snel komt ze erachter dat haar dromen realiteit worden. Haar visioenen verergeren en alvorens de wetenschappers kunnen ingrijpen is Sarah het medium geworden van een angstaanjagende entiteit.

De Koreaan Antonio is in Louisiana door zijn adoptieouders opgevoed. Wanneer voor hem plotseling uitzetting dreigt, wordt hij met zijn afkomst geconfronteerd. Zowel zijn toekomst als dat van zijn gezin, bestaande uit zijn vrouw Kathy en dochtertje Jessie, in de Verenigde Staten is onzeker.