Meg Altman, die net een echtscheiding achter de rug heeft, betrekt samen met haar jonge dochter Sarah een mooi appartement in hartje New York. Het huis heeft een verborgen kamer, de zogenaamde Panic Room. Deze is speciaal gebouwd als toevluchtsoord voor als er gevaar in het huis is. Al op de eerste avond dat ze in het appartement zijn, weten drie inbrekers hun huis binnen te dringen. Nog net op tijd weten moeder en dochter de Panic Room in te vluchten, maar dan begint het dodelijke kat-en-muisspel met de drie niets ontziende indringers. Zij willen namelijk iets dat zich in die kamer bevindt.

Twee jonge koppels trekken voor een weekendje naar een perfect huisje dat ze online hebben geboekt. Wat begint als een gezellig, feestelijk weekend slaat al snel om in een aaneenschakeling van sinistere gebeurtenissen. Stukje bij beetje komt het viertal tot het inzicht dat ze niet zo alleen zijn als eerder gedacht.