Martin Lawrence is terug als FBI-agent Malcom Turner, een meester in vermomming. Hij gaat diep undercover als een 70-jarige "Big Momma" om zo een nationale veiligheidsramp te voorkomen. Als Big Momma gaat Malcom aan de slag als 'nanny' bij de familie van de verdachte Tom Fuller. Dit avontuur brengt weer veel komedie, liefde en actie met zich mee.

FBI agent Malcolm Turner kruipt op meesterlijke wijze in de huid van oma in Big Momma's House! Malcolm is op jacht naar een ontsnapte bankrover die vermoedelijk naar het huis van Big Momma zal gaan, de grootmoeder van zijn knappe ex-vriendin Sherry. Wanneer Big Momma plotseling op reis gaat dreigt het plan te mislukken en is het aan Malcolm om de rol van de spraakmakende oma over te nemen! Malcolm heeft alles onder controle, behalve wanneer hij verliefd wordt op Sherry.