Met macht komt verantwoordelijkheid, dat weet iedereen. Iedereen, behalve Hancock. Hij is onbeschoft, meestal dronken, sarcastisch en wordt niet begrepen. Toch vervullen Hancock's goedbedoelde heldendaden hun functie, maar zorgen ook voor enorm veel schade. Hoe dankbaar de burgers van L.A. hun lokale held ook zijn, ze beginnen zich toch af te vragen waar ze deze vent aan hebben verdiend. Het kan Hancock weinig schelen wat mensen van hem vinden, totdat hij het leven van PR-man Ray redt. Hancock komt voor de grootste uitdaging van zijn leven te staan: hij moet zich realiseren dat zijn manier misschien toch niet de juiste manier is, wil hij het volhouden als held.

Op een dag verschijnt een grote vliegende schotel boven de stad. Het hele gebied raakt verzeild in een chaos door de plotselinge komst van een mysterieuze en dreigende buitenaardse aanwezigheid. Ondertussen zoekt een man wanhopig naar zijn geliefde die verdwenen is.

Danny Fisher, een politieman uit New Orleans, arresteert de crimineel Miles Jackson, waarbij de vriendin van Miles door een ongeluk om het leven komt. Als Miles een jaar later uit de gevangenis weet te ontsnappen, kidnapt hij Danny's vriendin Molly. Danny wordt door hem gedwongen om in 12 rondes gevaarlijke opdrachten uit te voeren om zo zijn vriendin in leven te houden.

Carlo's familie bestaat voornamelijk uit maffiosi, maar zijn vader heeft hem een baan in de hondenkapsalon bezorgd. Zijn broer Dominic heeft altijd het vuile maffiawerk uitgevoerd. Maar aan dit beschermde leven voor Carlo dreigt een eind te komen wanneer zijn vader hem een gearrangeerd huwelijk in forceert met de dochter van een andere maffiabaas. Dan dreigt tot overmaat van ramp ook nog een ernstige ziekte de stad te infecteren.