De elfjarige Margaret uit New York verhuist met haar gezin naar New Jersey. Terwijl haar moeder christelijk is, belijdt haar vader het Joodse geloof. Margaret is vrij opgevoed en voelt zich niet verwant met een religie, maar bidt op geheel eigen manier tot God. In de hoop een antwoord te vinden op haar eigen geloofsovertuiging besluit ze zich voor een schoolopdracht te verdiepen in religie.

FBI agent Malcolm Turner kruipt op meesterlijke wijze in de huid van oma in Big Momma's House! Malcolm is op jacht naar een ontsnapte bankrover die vermoedelijk naar het huis van Big Momma zal gaan, de grootmoeder van zijn knappe ex-vriendin Sherry. Wanneer Big Momma plotseling op reis gaat dreigt het plan te mislukken en is het aan Malcolm om de rol van de spraakmakende oma over te nemen! Malcolm heeft alles onder controle, behalve wanneer hij verliefd wordt op Sherry.

Trinitie Childs is de trotse vrouw van de zuidelijke baptist Lee-Curtis. Hun Wander To Greater Paths-kerk was ooit een verzamelplek voor duizenden gelovigen tot het door een schandaal de deuren moest sluiten. Trinitie draagt een grote verantwoordelijkheid op haar schouders en heeft het moeilijk met de huidige situatie. Met haar echtgenoot wil ze de gemeenschap weer samenbrengen en zich van de grootste comeback in religieuze kringen verzekeren.