Zes dagen geleden werd astronaut Mark Watney één van de eerste mensen die een voet op Mars zette. Nu is hij er zeker van dat hij de eerste zal zijn die er zal sterven. Na een zandstorm blijft hij alleen achter. Zijn team waant hem dood en Mark kan geen contact opnemen met de aarde om te laten weten dat hij nog leeft. En zelfs al zou hij daarin slagen, tegen de tijd dat een reddingsploeg hem bereikt zouden zijn levensvoorraden reeds lang zijn uitgeput.

Een enorme meteoor dreigt de aarde te vernietigen. Daaropvolgend proberen wetenschappers de gigantische massa tegen te houden met raketten gewapend met krachtige lasers. Wanneer het niet lukt, landen ze op de asteroïde. Ze monteren raketten om zijn baan weg te duwen van de planeet.

Op een afstand van 205,000 mijl van de aarde, gevangen in een zwaarbeschadigd ruimteschip, vechten de astronauten Jim Lovell, Fred Haise en Jack Swigert een wanhopige strijd om te overleven. Ondertussen stellen astronaut Ken Mattingly, vluchtleider Gene Kranz en alle overige leden van het vluchtleidingscentrum alles in het werk - hoe onregelmentair ook - om de bemanning heelhuids terug te brengen.

First Man is het adembenemende verhaal achter de eerste bemande vlucht naar de maan. We volgen Neil Armstrong en zien hoe hij op weg gaat naar de iconische Apollo 11 missie. Gebaseerd op het boek van James R. Hansen, legt de film de hoogte- en dieptepunten bloot die Armstrong, zijn familie, zijn collega's en de hele wereld hebben ervaren tijdens de meest gevaarlijke missie uit de geschiedenis.

De astronaute Lucy Cola keert terug naar de aarde na een lange ruimtemissie en begint een relatie met haar collega Mark. Door haar buitenaardse ervaringen begint ze steeds meer het contact met de realiteit te verliezen. Ze raakt vervreemd van haar familie en bereikt een dieptepunt wanneer Mark een liefdesaffaire begint met een jongere astronaute.