Leeuw Alex, nijlpaard Gloria, giraffe Melman en zebra Marty hebben heimwee naar hun dierentuin. Ze verlaten per vliegtuig het eiland Madagaskar, maar crashen midden in de wildernis van Afrika. Daar komt het viertal voor het eerst oog in oog te staan met hun wilde soortgenoten en ontdekt bijzondere dingen over hun roots. Maar toch willen Alex, Gloria, Melman en Marty het liefst zo snel mogelijk naar huis. Het is maar de vraag of dat ooit gaat lukken.

Het is begin 1900. De jonge schrijfster Karen Blixen heeft net haar vaderland Denemarken verlaten om zich op een afgelegen koffieplantage in Kenia te vestigen. In deze fascinerende wildernis ontmoet zij de avonturier Denys Finch-Hatton, een ontmoeting die uitgroeit tot een dramatisch liefdesrelatie, steeds balancerend tussen geluk en wanhoop. Een ramp lijkt onafwendbaar en Karen's hele bestaan wordt bedreigd.