De veroordeelde moordenaar Carl Lucas alias Frankenstein is een superster, die in het wrede racewereldje van de gevangenis bekend staat als Death Race. Slechts één zege verwijderd van de vrijheid voor zichzelf en zijn pitcrew, wordt Lucas in een geheel nieuwe wedstrijd gegooid, nog wreder dan alles wat hij heeft meegemaakt. In een poging om zichzelf en zijn team in leven te houden, moet hij het opnemen tegen meedogenloze tegenstanders in een helse race dwars door de Kalahari woestijn in Zuid-Afrika.

Carl Lucas heeft een levenslange gevangenisstraf opgelegd gekregen nadat hij een politieagent heeft gedood. Net als het erop lijkt dat hij de rest van zijn leven achter tralies door zal brengen, krijgt televisieproducent September Jones hem in het vizier. Zij is op zoek naar deelnemers voor een nieuwe, huiveringwekkende realityshow waarin gevangenen het tegen elkaar opnemen in gepantserde auto's die zijn uitgerust met dodelijke wapens. Degene die het spel overleeft, krijgt zijn vrijheid terug.